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分子對接(Molecular Docking)是分子模擬的重要方法之一,其本質是兩個或多個分子之間的識別過程,該過程涉及分子之間的空間匹配和能量匹配。分子對接方法在藥物設計、材料設計等領域有廣泛的應用。

采用分子對接方法,主要可以進行以下兩方面的研究:

結合模式預測

研究/預測活性小分子與生物大分子/納米材料之間的相互作用,分析作用模式,初步探索催化作用機制。

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高通量虛擬篩選

從化合物數據庫中快速找到具有潛在活性的小分子,節省實驗成本,提高命中率。

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fifa手游最强阵容搭配:定量構效關系

fifa手游大更新内容 www.lnzlc.icu 定量構效關系(QSAR)是一種基于分子的理化性質參數、結構參數和活性數據,以數學和統計學手段定性研究有機小分子與生物大分子相互作用和有機小分子在生物體內的ADME性質的方法。QSAR廣泛應用于藥物、農藥、化學毒劑等生物活性分子的合理設計中。

采用定量構效關系,主要進行以下兩方面的研究:

2D-QSAR 3D-QSAR
l? 指導化合物結構改造;

l? 虛擬篩選,發現新型活性化合物。

l? 預測化合物與生物大分子的結合模式;

l? 指導(先導)化合物結構優化。

藥效團(Pharmacophore)是指藥物活性分子中對活性起著重要作用的“藥效特征元素”及其空間排列形式。藥效團方法是一種最為常用有效的藥物分子設計方法。

結合模式預測

研究/預測活性小分子與生物大分子之間的相互作用的關鍵官能團信息,指導化合物改造。

高通量虛擬篩選

從化學數據庫中快速找到具有潛在活性的小分子,節省實驗成本,提高命中率??勺魑腫傭越憂暗母咝Ц患聳侄?。

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分子相似性是化學信息學中探索和開發最多的概念之一,也是藥物化學的核心主題。分子相似性在化學信息學中的應用涉及化合物的系統比較和相似性度量。相似性度量在基于已知活性化合物進行虛擬篩選鑒定新的候選化合物方面也具有重要意義,其中相似性搜索是應用最廣泛的方法之一。

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相似性比對

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研究/預測分子之間的相似程度,比對同一分子不同構象之間的RMSD。

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高通量虛擬篩選

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通過2D/3D相似性方法從化學數據庫中快速找到具有潛在活性的小分子,節省實驗成本,提高命中率。

同源模建(Homology Modeling)根據模板蛋白,預測目標蛋白的三維結構。對于尚未或者無法獲得實驗晶體結構的蛋白質,同源模建無疑是一種重要而有效的輔助手段。構建的蛋白模型也可用于后續分子機制的探索。

步驟流程
l? 序列搜索和比對,獲得同源蛋白序列和結構;

l? 結構比對,構建目標蛋白三維結構;

l? 利用分子力學方法進行結構優化;

l? 評價蛋白模型的可靠性。

分子動力學(Molecular Dynamics,MD)模擬是一套結合物理、數學和化學的綜合分子模擬方法,該方法主要是依靠牛頓力學來模擬分子體系的運動,在由分子體系的不同狀態構成的系綜中抽取樣本,計算體系的熱力學量和其他宏觀性質。引入量子力學方法后,可將研究領域進一步擴展到反應機理的研究。

我們采用分子動力學模擬方法進行以下多方面的研究:

常規分子動力學模擬

·???????? 研究配體受體復合物體系的相互作用機制:相互作用模式、誘導契合效應、蛋白骨架運動;

·???????? 預測活性小分子的結合自由能(與Ki、IC50相關),闡明機理或指導結構改造;

·???????? 優化蛋白結構,如對同源模建得到的結構進行結構優化。

其他高級方法

·???????? 膜蛋白分子動力學;

·???????? 拉伸分子動力學(SMD);

·???????? 副本交換分子動力學(REMD);

·???????? 靶向分子動力學(TMD);

·???????? 微動彈性帶(NEB)計算。

常見分析內容

·???????? 骨架波動:RMSD、RMSF;

·???????? 相互作用:氫鍵、鹽橋、角度、二面角、水合作用、相互作用譜;

·???????? 結合自由能:MM/PB(GB)SA;

·???????? 構象采樣:聚類、PCA、簡正模分析、二級結構分析、勢能面掃描、優勢構象識別;

·???????? 熱點殘基:丙氨酸掃描、能量分解。

QM/MM

·???????? 研究酶催化機理,常常包含過渡態歷程;

·???????? 質子轉移、電荷遷移反應過程;

·???????? 誘導發光機理。

量子化學(Quantum Chemistry)計算,采用量子力學的規律和方法來研究化學問題。通過引入量子化學計算,可以使用電子結構模型來研究一系列的化學現象,探究其化學本質,如化學性質預測、化學反應機理研究、分子軌道、波譜預測(IR、UV-Vis、NMR、熒光光譜、ECD、VCD、ROA、ORD、EPR/ESR)等。

我們采用量化計算技術,主要進行以下五方面的研究:

化學反應機理 波譜預測
l? 穩態及過渡態結構優化/確定

l? 反應熱、反應能壘及反應動力學

l? IR、UV-Vis

l? NMR、EPR/ESR

l? ECD、VCD、ROA、ORD

激發態反應
l? 激發態結構確定

l? 激發能、躍遷偶極矩

l? 熒光、磷光光譜

分子性質預測
l? 靜電勢、電荷分布

l? 偶極矩與可極化率

l? 分子軌道分析

l? 頻率分析

l? 熱化學性質

l? 電子親和能、電離勢

弱相互作用
l? 氫鍵、π

l? 范德華作用

l? 鹽橋

虛擬篩?。╒irtual Screening)利用計算機技術從包含大量化合物的數據庫中篩選出有潛力的先導化合物。虛擬篩選已廣泛應用于藥物研發中,為全球藥企和實驗室節省大量的時間成本和試驗成本,并且提高命中率。

虛擬篩選主要分為兩類:基于受體的虛擬篩選和基于配體的虛擬篩選。分子對接是基于受體的虛擬篩選主要方法之一。相似度搜索和藥效團篩選,是兩種主要的基于配體的虛擬篩選方法。全面調研靶標的研究背景的基礎上,我們靈活整合分子對接、2D/3D相似性搜索、藥效團篩選并輔以分子動力學的優勢,提供有針對性的虛擬篩選方案。

我們理解大多數研究者對虛擬篩選準確率低、假陽性率高的詬病,這些問題通常來自于傻瓜式的操作和對研究體系缺乏充分了解。在整個藥物發現的過程中,布滿了各種陷阱,不少是非常隱秘的。我們深諳每種方法都有其固有的缺陷,因此,在充分了解研究體系的情況下,我們通常采用多模型方案與平行和(或)串行的篩選策略,并根據先驗的成功概率和后驗的命中率仔細挑選策略和設計方案,借助統計學這一強有力的工具,提高我們對篩選策略的成敗把握。

我們在虛擬篩選方面有三大優勢:

  • 擁有海量化合物的數據庫,即時產生基于某種骨架的集中庫;
  • 進行嚴格的篩選能力測試,具有穩定可靠的預測能力;
  • 基于分子對接、藥效團、2D相似性、3D相似性和動力學等方式交叉驗證。

應用領域

蛋白與藥物分子的相互作用

采用分子對接、量子力學/分子力學方法研究酶抑制劑/激動劑以及酶催化反應機理

蛋白質的結構與功能

采用同源建模、分子動力學等方法研究蛋白質的自組裝和運動參數

藥物篩選與先導化合物發現

采用三維定量構效關系、相似性搜索、藥效團和虛擬篩選等方法獲得潛在的先導藥物

有機分子的電子運動

采用分子軌道、電子圓二色譜方法獲得手性分子的絕對構型

納米材料應用仿真

提供材料表面性質、電子性質和磁力學性質等完整的材料計算解決方案

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